Sintesi ed attività di inibitori del proteasoma
Il proteasoma è una proteasi multi-catalitica, componente essenziale della via metabolica ubiquitina- proteasoma (UPP), adibita alla degradazione proteica nelle cellule eucariote. Fondamentali funzioni cellulari sono legate alla degradazione di proteine coinvolte in processi quali ciclo cellulare e differenziazione, apoptosi e generazione, e regolazione di fattori di trascrizione. Considerando il ruolo cruciale del proteasoma, molti composti naturali e sintetici sono stati valutati quali inibitori del complesso multi-catalitico. Studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che inibitori del proteasoma esplicano attività anti-proliferativa e pro- apoptotica nei confronti di tumori solidi ed ematologici. Altre molecole in grado di inibire l’enzima sono state testate nei confronti di importanti patologie inerenti i processi infiammatori e la risposta immunitaria.
Obiettivi
Il lavoro è rivolto alla sintesi di nuovi inibitori potenti e selettivi del proteasoma, dotati di caratteristiche farmacocinetiche favorevoli, potenzialmente applicabili a nuovi protocolli terapeutici. Il progetto rappresenta l’estensione di precedenti studi che hanno riguardato lo sviluppo di numerose serie di inibitori del proteasoma a base peptidica contenenti diverse funzioni farmacoforiche quali potenziali substrati per la treonina catalitica. Generalmente, il farmacoforo è posto nella porzione C-terminale della catena oligopeptidica variamente funzionalizzata all’estremità N-terminale. Attualmente, ci stiamo occupando della progettazione e sintesi di nuove serie di derivati a base peptidica in cui l’unità farmacoforica C-terminale è rappresentata da una funzionalità chetoammidica. Per alcune molecole, si è riscontrata una sensibile capacità di inibizione reversibile nei confronti delle sub-unità catalitiche del complesso enzimatico. L’interazione non- covalente inibitore/proteasoma, a livello terapeutico, dovrebbe evitare effetti collaterali non desiderati che risultano evidenti per inibitori irreversibili in grado di formare legami covalenti con i subsiti attivi del complesso enzimatico. In prospettiva, questi risultati consentiranno lo sviluppo di nuovi analoghi, recanti variazioni strutturali mirate, in grado di produrre un’inibizione più potente e specifica del proteasoma.
Strumentazione e Metodi
Sintesi in soluzione e in fase solida. Tecniche di chimica combinatoriale. Tecniche di purificazione come HPLC preparativa e cromatografia flash. Spettometria di massa, HPLC analitico, NMR, IR per valutare il grado di purezza e le strutture dei prodotti finali.
Discipline coinvolte
Chimica farmaceutica; chimica organica; biochimica.
Gruppo di lavoro
- Mauro Marastoni
- Delia Preti
Collaborazioni
- Prof. R. Gavioli, Prof. C. Trapella, Dr. V. Ferretti (Università di Ferrara)
- Dr. M. Bazzaro (Masonic Cancer Center and Department of Obstetrics, Gynecology and Women's Health, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA)
